程皓枫2002年开始涉足影视圈，参演电视剧《偶然》和《金陵子潮》。2003年，结束上海戏戏剧学院教师生涯正式投身影视圈，并与苏有朋、何润东共同参演电视剧《情定爱琴海》，饰演江少杰。2004年，受邀参演张纪中执导的电视剧《神雕侠侣》，饰演甄志丙。同年，参演关锦鹏执导的电影《长恨歌》。2005年，参演电视剧《碧血剑》饰演李岩。2006年，主演胡雪杨执导的电影《上海1976》。
2007年与寇世勋、丛珊、杨幂共同出演古装剧《大秦直道》。同年，主演荷兰导演David Verbeek执导的电影《海上梦境》。2008年，与舒畅联袂主演电视剧《春秋淹城》，饰演公孙宇。2009年，在张纪中执导的古装神话魔幻剧《西游记》中出演妖怪黄袍怪。2010年，签入保利博纳，与小宋佳、黄志忠共同参演年代史诗剧《圣天门口》饰演雪茄。同年，参演励志电视剧《知青》，饰演赵曙光。
2011年，在都市情感剧《无懈可击之蓝色梦想》中饰演宋忠诚。同年，在电视剧《女人的天空》中饰演打工仔吴家义。2012年，与王丽坤联袂主演参演抗战剧《枪花》，饰演李克明。2013年，在高希希执导的史诗剧《毛泽东》中饰演程潜。2014年，与胡歌、刘涛、陈龙共同参演古装传奇电视剧《琅琊榜》，饰演文武双全的萧景睿。2016年，出演古装电视剧《孤芳不自赏》，饰演张尚书。
此前，演员程皓枫曝光了一组身着帅气军装的照片，英气十足，网友直呼“帅哭了”“颜值爆表了”。据悉，这组照片出自正在拍摄的电视剧《红星照耀中国》，该剧由中央电视台、战友电视艺术中心、浙江宁波市委宣传部等联合出品，是2016年纪念红军长征胜利80周年的献礼片。
2015年，程皓枫在电视剧《琅琊榜》中扮演的萧景睿以其俊美的外形，温润的性格以及出色的演技受到了观众的喜爱。而此次他在《红星照耀中国》中一改翩翩公子的形象，穿上笔挺军装，英气干练，上演制服诱惑。更有网友在看到程皓枫军装照后笑称，“就凭这颜值，也要追剧啊!”
《红星照耀中国》作为2016年纪念红军长征胜利80周年献礼片重点电视剧项目，除了程皓枫还集结了赵文卓、黄海冰、蔡国庆、周海媚等众多实力演员，旨在打造一场以中国革命历史为背景的视觉盛宴。程皓枫在剧中的角色虽然并未透露，但优秀的制作班底以及超强的主演阵容，不禁让人十分期待程皓枫会带来怎样的挑战与突破。据悉，该剧正在上海紧锣密鼓得拍摄中，而程皓枫所饰演的角色也将在不久后被揭晓。
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